一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰病理审计研究成果所的 van Zeijl 近来对阿兹海默的（原先）专用治疗法同步进行了系统设计系统性，文章发栏中在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有多人死去于阿兹海默，其发病部将仍快速增长增长，现今 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年肉食动物部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年肉食动物部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，手术仍是治疗法的基石，但无论如何修改术式，仅仅采用手术都很难有利于提升肉食动物部将，不能借助专用治疗法行为。

系统设计抗病毒治疗法和病原体疗法已被推测有效，研究成果者解析了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切掉阿兹海默的系统设计机制性 II/III 期的测试，以评估（原先）专用治疗法对低风险阿兹海默的。

专用治疗法

专用治疗法的的测试主要集中在移到腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部分的测试针对低风险 II 期病症或 IV 期病症。治疗法方式除此以外低浓度、病原体治疗法、特异性、HIV、促 CTLA-4 病原体、促 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 促病毒（简述所示 1）。

所示 1 阿兹海默系统设计治疗法的发展

1． 低浓度

尽管中间体部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到机制性阿兹海默的新标准治疗法方案，中位肉食动物为 5.6～11 同年。由于既往研究成果样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究成果。

2． 病原体治疗法

病原体疗法是通过酪氨酸病症病原体系统设计、增强病原体这样的话来对促癌症，运用于期望良好。由于阿兹海默是病原体原机制性不下于的癌症之一，近数十年该领域研究成果较广， 1995 年特异性 a（IFNa）被批准运用于专用治疗法，2011 年开始病原体则会促病毒逐渐没落，这些病原体疗法有更低的中间体部将、更慢的人言肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 治疗法中期阿兹海默的功效并未给与推测，FDA 批准 IFNa 运用于专用治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试验（RCT），该试验说明了低浓度 IFNa 并能延至无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对于大得多（n = 280）且研究成果说明了类固醇毒机制性很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能推测 IFNa 能延至远期无移到肉食动物（DMFS）和 OS。

该类固醇存在疑虑的另一个原因就是其严重的毒机制性功用严重增高了病症的肉食动物低质量。未来研究成果应致力于识别充分利用于 IFN 治疗法的亚组许多人，以避免无预见许多人接受能避免的治疗法。现今发现染剂（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

栏中 1 正在同步进行或已顺利完成的低风险阿兹海默专用治疗法的 III 期的测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b解读观察机制性研究成果终点站OS, RFS, QoL, 毒机制性状态R顺利完成短时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹哌

解读1年低浓度重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒机制性

状态

C

顺利完成短时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹哌

解读

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 毒机制性

状态

F

顺利完成短时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母哌

解读

1 年低浓度重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒机制性

状态

R

顺利完成短时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母哌

解读

疗效

终点站

OS, RFS

状态

R

顺利完成短时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹哌和疗效冗余纳武哌

解读

1 年纳武哌和疗效冗余伊匹哌

终点站

OS, RFS

状态

C

顺利完成短时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

解读

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 安全机制性

状态

C

顺利完成短时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

解决问题

1 年达拉菲尼或曲美替尼

解读

疗效

终点站

OS, RFS, 安全机制性

状态

C

顺利完成短时间

2018

栏中

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-染剂化，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物治疗法

2) HIV

阿兹海默HIV可抑止持续机制性的病原体中间体以阻止移到。阿兹海默蛋白栏中达多种相同的系统设计机制性淋巴蛋白，最全然的HIV是能包含所有系统设计机制性淋巴蛋白均需淋巴蛋白递呈蛋白（APC）识别并抑止应有的病原体这样的话。一时期淋巴蛋白异质机制性和抑止的病原体抑止相对于较差，此时HIV可能更好地发挥功用。

利用继发机制性蛋白归因于的HIV是类似的个体化治疗法，但制备这些HIV历时很长，这给同种亦然HIV的运用于留下了空间。既往的测试说明了现今的同种亦然HIV的更差，有些甚至可能有害，而继发机制性HIV期望良好，2014 年 Wilgenhof 等利用继发机制性树突状蛋白（DC）治疗法 III/IV 期术后病症，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病症人言肉食动物且超过 50% 的病症存活。

3) 促 CTLA-4 病原体

蛋白毒机制性 T 蛋白系统设计机制性淋巴蛋白 4（CTLA-4）是病原体则会肽促病毒，CTLA-4 建构 APC 能抑止 T 蛋白机制，进而遏制病症自身的病原体中间体。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 功用，增进 T 蛋白再生和增殖。病理医师需要警惕伊匹哌的促抑郁药，最常见的缺失中间体除此以外腹泻、肠癌、免疫系统设计副中间体（如小脑机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均说明了伊匹哌显著提升 III-IV 期病症中位 OS，28.5% 的病症疾病给与了操控。因此西欧保健食品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹哌运用于 III 和 IV 期不可切掉阿兹海默病症的治疗法。现今有数项的测试仍在同步进行，以研究成果相同浓度伊匹哌针对相同分段病症的。

4) 促 PD-1 病原体

程序机制性死去亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白栏中面的 T 蛋白共抑止肽。正常组织起来中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后并能抑止过度的病原体这样的话，维系病原体耐受。阿兹海默蛋白栏中达 PD-L1 并能抑止 T 蛋白再生和增殖，促 PD-1 病原体并能阻断这一功用。

相比伊匹哌，促 PD-1 病原体的促抑郁药较再加频发但毒机制性比较，主要的促抑郁药除此以外腹泻、肠癌、高血压甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾机制减退以及溃疡、瘙痒症等眼部毒机制性中间体。

2015 年 EMA 批准促 PD-1 病原体纳武哌和帕母哌运用于治疗法不可切掉的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 批准联合运用于纳武哌和伊匹哌治疗法中期阿兹海默。研究成果推测纳武哌显著提升 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项系统设计机制性的测试比较促 PD-1 病原体与促 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及促 PD-1 病原体运用于可切掉中期阿兹海默病症的，现今试验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 促病毒

大约 50% 的阿兹海默病症存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。酪氨酸的脂类趋化因子 BRAF 通过酪氨酸丝裂原再生蛋白趋化因子（MAPK）渠道在蛋白增殖中发挥不可忽视功用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸趋化因子。

研究成果说明了 BRAF 促病毒威罗菲尼和达拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的病症归因于强烈的这样的话，但 6～8 同年后病症会显现出来致病和疾病进展，这种致病部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 基因型（简述所示 2）。

联合运用于 BRAF 促病毒和 MEK 促病毒并能延至 PFS 和 OS，增加中间体部将。常见的类固醇副中间体除此以外溃疡、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 促病毒还能诱发肤损害，如溃疡、光敏、过度角化，甚至眼部。

所示 2 BRAF 促病毒频发致病的原理

原先专用治疗法

原先专用治疗法不仅能改善实体的病因，还能提升手术切掉部将和全局操控部将，其并能通过监测中间体和术后病理同步进行评估，对原先专用治疗法不这样的话的病症可以改用更合适的解决问题。低风险阿兹海默的原先专用治疗法还处在一时期阶段，以病原体治疗法为主，除此以外特异性、促 CTLA-4 病原体、促 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 促病毒、T-VEC，系统设计机制性的测试仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被批准运用于治疗法中期阿兹海默。T-VEC 并能在蛋白中克隆并诱导这些蛋白归因于粒蛋白-巨噬蛋白集落诱导因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（原先）专用治疗法在中期阿兹海默的良好引起了较广的非议，大家都在翘首期待 III 期的测试的实验者结果，鉴于前期试验观察到的缺失暴力事件严重影响病症生活低质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视肉食动物低质量的评估。

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编辑： 汪宇慧